慢性肝炎动物模型哪家靠谱 （慢性肝炎临床分型）

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国内市面上宣传保肝护胆的药让人眼花缭乱，国外有没有科学的保护肝胆的药或者疗法，有朋友懂的吗？

澳洲护肝片是一种保健品，并不是药品，其主要成分有保护肝细胞、减轻肝脏纤维化、缓解肝脏中毒、促进肝细胞再生和修复的功能。

澳洲护肝片内可以在肝脏表面形成保护膜，减轻酒精对于肝脏代谢的负担，另外还可以调节胆汁分泌，改善胃、脾、肾相关功能。研究表明，还有促进毒素的排出，避免毒素的堆积，具有一定的美颜效果。在日常生活中，主要适合，长期吸烟喝酒、熬夜、失眠以及工作过度劳累的人群。

但是澳洲护肝片只是一种保健品，并不能替代药物，也不能用于治疗慢性肝炎和肝硬化。患有肝病的人还是应该在医生的指导下服用治疗药物。

澳洲护肝片的主要作用是护肝，帮助肝脏功能、缓解消化不良、胃胀和痉挛，其次效果为排毒，帮助身体恢复健康；再次为护肤，内服调理身体。利加隆（Legalon），通用名为水飞蓟素，为德国马博士全球首家研发并生产。

水飞蓟素护肝

被广泛应用于各种肝病的预防，但水飞蓟素的溶解性及纯度严重影响其疗效。各国专家长期致力于提高水飞蓟素溶解性及纯度的研究，直至今天。

德国马博士于1969年通过MZ80的工艺成功解决了水飞蓟素的溶解性及纯度问题，成为全球首家研发并生产水飞蓟素的药厂，商品名为利加隆；使水飞蓟素具有高生物利用度，高溶解度，高纯度及提取溶剂残留量低。利加隆于1969年德国上市，1988年在中国上市，目前行销全球40多个国家，成为高品质水飞蓟素的代名词。同时，自利加隆上市以来，德国马博士一直致力于提高产品质量，提高产品生物利用度，溶解度及含量。

利加隆自进入中国二十多年来，不断地造福于中国肝病患者，使千万中国肝病患者受益。

慢性萎缩性胃炎的动物模型为什么常选择SD大鼠？在造模过程中如何确保实验人员自身安全？

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有谁用过治疗乙肝的药物‘珍珠草’

分类: 医疗健康

问题描述:

有没有用过珍珠草胶囊治疗乙肝的朋友，或者对该药很了解的，进来帮忙。多谢了

解析:

珍珠草（Phyllanthus urinaria）又名叶下珠，是一年生或越年生草本，具有清肝明目、通经解毒之功效。珍珠草是大戟科，油柑属植物，而全球油柑属植物约有600余种之多。珍珠草对B型肝炎的疗效为世界卫生组织在韩国大丘市成立的肝炎研究中心主持人郑泰浩博士所发现，疗效已经临床证实。

珍珠草(Phyllanthus urinaria)为记载于固有典籍之中药方剂，依据本草纲目拾遗篇的记载，珍珠草治小儿百病，及诸疳瘦弱眼欲盲，皆效。珍珠草数百年来用于保肝及治疗肝病，中外文献有许多记载。

1980年代郑泰浩博士因多年研究韩国药草对 B 型肝炎的治疗特性，很快的他便将注意力集中在韩国珍珠草，并发现珍珠草在韩国用于治疗肝病已有好几个世纪，也有被用来当作食用蔬菜的历史记录，随后即开始一连串毒理测试和动物实验，证明了韩国的珍珠草对人体是无害的，不久活体外( in vitro)研究中证明了它对抗B型肝炎病毒的抗病毒特性，也因此开始珍珠草在B型肝炎治疗上的研究工作。

从传统经验可知珍珠草供人食用是安全的，1991年郑博士开始进行人体慢性 B 型肝炎带原者治疗，并确定珍珠草抗病毒的特性，因为它降低了血液中HBV-DNA（肝炎病毒DNA）的含量。

1994年郑博士开始与美国康乃尔大学Dr. B.Tennant合作，郑博士的研究小组在美国委托以美洲土拨鼠进行了韩国珍珠草的抗病毒研究（美洲土拨鼠Woodchuck 的肝脏是公认最接近人类肝脏，也是最适合研究 B 型肝炎的动物模型），其结果相当令人振奋与鼓舞，也使韩国锦禧决定进一步正式在韩国进行毒性研究及更进一步的临床评估。

韩国锦禧公司成立不久后，30位慢性 B 型肝炎患者于实验室的人体试验已完成，郑博士有关于真珠草的早期著作及这项试验结果均是庆北（Kyungpook）大学医学杂志发表论文的主题，并于1998年12月3日在东京世界卫生组织（WHO）的「病毒肝炎的预防与控制」会议中提出并也受到WHO当局的正面肯定。

珍珠草〈 Phyllanthus myrtifolius, Moon.〉，又名珠仔草，为 大戟科叶下珠属，一年生的草本植物，高约十至四十公分，叶互生，看似复叶，叶腋开出小的单性花雌雄同株〉而小小的果实则排在叶底下，故名。在台湾郊区山野，空地均有其芳踪。

珍珠草为民间广泛使用的草药，用于治小儿疳积、肠炎、肝炎等。乙型肝炎被认系高传染性、高恶变率〈肝硬化及肝癌〉、难以根治的顽疾。「世界卫生组织〈WHO〉」设于韩国的「肝炎控制及治疗中心」向来对肝炎研究不遗余力，而该负责人郑泰浩博士，自五百多种珍珠草中选出一些特殊品种，经长期实验证明，可有效治疗乙型肝炎，且不具啥毒性，遂被引进国内使用。所以这种看起来就如同杂草的植物，竟然以小兵立大功，实在令人感到意外。虽不具毒性，但性寒，对某些人而言，不宜大量或长期服用。

对于肝炎，预防重于治疗，注重卫生、避免不必要的血液及体液接触，方始根本之道。

病毒性肝炎的预防方法

病毒性肝炎的预防方法

病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的常见传染病，具有传染性强，传播途径复杂，流行面广，发病率高等特点。病毒性肝炎分为甲型、乙型、丙型、丁型、戊型、和庚型六种。

1、甲型肝炎

HAV主要通过污染手、水、食物和食具等经口感染，一般以日常生活接触为主要传播方式，大部分为隐性感染。甲型肝炎的预防，重点在于搞好水和粪便的管理、饮食和个人卫生。对于流行季节和高危人群，可接种甲型肝炎疫苗进行特异性预防。甲型肝炎的主要传染源是急性病人和亚急性临床感染者，甲型肝炎病毒（HAV）主要从肠道排出，通过日常生活接触而进口传染。甲型肝炎潜伏期为2-6周，平均一个月。

2、乙型肝炎

HBV传播较为复杂，可通过血液、精液、月经和阴道分泌物等传染，其传播途径主要有以下3种：围产期的母婴传播、经输血和医源性传播以及性传播和密切接触传播。对乙型肝炎的预防，目前采取以接种乙肝疫苗为主的综合预防措施，成效显着。对于HBsAg阳性的孕妇及其新生儿、意外受感染者，可给予乙肝免疫球蛋白进行接种。

乙型肝炎的传染源是急性和慢性乙型肝炎病人以及病毒携带者，急性病人从潜伏期末至发病后66-144日，其血液内多具有传染性，由于传染期短，作为传染源的意义不如慢性肝炎病人和病毒携带者大。乙型肝炎病毒（HBV）通过输血、血浆、血制品或使用病毒污染的注射针头、针灸用针、采血用具、血透仪等血源传播，也可通过母婴和性接触传播。乙型肝炎潜伏期为6周-6个月。

3、丙型肝炎

HCV主要是通过血液及血制品传播，其次是注射毒品者及不洁的注射，性传播、围产期传播、医源性传播发生的频率较低。预防的主要措施是加强对献血员及血制品管理，减少输血及使用血制品，防止注射毒瘾及医源性传播。丙肝疫苗正在研制中。丙型肝炎传染源是慢性丙型肝炎和丙型肝炎病毒（HCV）或抗HCE阳性无症状携带者，丙型肝炎主要通过输血而引起，目前吸毒者共用注射器而多见，丙型肝炎的潜伏期（输血后）30-83天，平均52.1天。

4、丁型肝炎

主要传播途径也是输血和应用血制品，日常生活接触也有可能，围产期传播少见。HDV是一种缺陷病毒，需嗜肝DNA病毒（如HBV）协助才具有传染性，故从未感染乙肝者不会单独感染HDV。预防的重点是预防HBV感染，接种乙肝疫苗是主要的措施，其次是防止HBsAg阳性者再感染HDV：尽量少输血、少用血制品。丁肝疫苗尚未研制成功。

丁型肝炎传染源主要是急、慢性丁型肝炎病人和丁型肝炎（HDV）、HBV携带者，实验动物模型如黑猩猩、土拨鼠等也可作为传染源。丁型肝炎的传播途径与乙型肝炎相似，主要是输血和血制品，日常生活接触也有可能被传染。急性丁型肝炎由HDV与HBV同时感染所致，潜伏期为6-12周。

5、戊型肝炎

主要见于发展中，绝大多数流行为水型流行，多发生于雨季及洪水季节后，日常生活接触传播是仅次于水型传播的第二危险因素。本病老年及孕妇病死率较高。预防基本同甲型肝炎，重点是水源和粪便的管理、食品卫生和个人卫生。目前戊型肝炎疫苗尚未在临床上使用。戊型肝炎的传染源为戊型肝炎患者和隐性感染者，戊型肝炎病毒经口感染。潜伏期一般为15--75天，平均约6周。

6、庚型肝炎

庚型肝炎由庚型肝炎（HGV）及GBV-C病毒引起，HGV及GBV-C是同一种病毒的不同分离株。庚型肝炎传染源主要是HGV/GBV-C感染者和病毒携带者，传播途径与HBV、HCV相似，常合并感染HBV和HCV，主要经血和肠道途径传播，也可经性接触和母婴传播。

日常生活中怎么预防肝炎？

1、要了解哪些药物容易引起肝损害，对已知有肝毒性的药物，应尽量避免应用，如必用时，应注意肝功能的检测。对刚上市的新药应明确观察其不良反应，尤其是肝损害。

2、同时使用多种药物，在体内代谢过程中，相互作用越多，形成新的肝毒性物质的机会也越多，应尽量避免同类药物的重复使用。

3、妊娠妇女、老年人及儿童使用化学药品，应权衡利弊，注意各类不良反应。

4、注意原有疾病可能诱发药物性肝损害，对肝肾功能不良的患者应该注意减量使用。

5、要注意加重药物肝毒害性的诱因，如：空腹或饥饿状态下服药，患者处于长期营养不良状态下服药，嗜酒者或饮酒后服药，与苯巴比妥或冬眠灵类药物同时服用。

6、注意饮食健康和自身的健康习惯，防治病从口入，注意饭前便后要洗手，勿食生冷食物。去

7、卫生情况达标的浴场游泳，到干净卫生的餐厅吃饭，尽量避免肝炎的感染。

9、过量的蛋白质在体内产生过多的氨，肝脏不能将其转化为无毒物质排出，可导致肝昏迷。如果已经发生过肝昏迷或有肝昏迷前兆的病人，更应严格限制蛋白质的摄入量，每天每公斤体重不应超过0.5克。

10、不要吃太多糖，因为长期大量的吃糖，肝脏将单糖合成糖原贮存和将一部分单糖转化为脂肪的功能显着降低，会出现糖尿并发肝性糖尿病。

11、不要吃辛辣食物，因为辛辣食物会促使胃粘膜充血、蠕动增强，从而诱发上消化道出血，引起肛门灼痛和大便次数增多。过咸、过硬食物也不适合吃。

12、合理的饮食，要低脂肪、低糖、高营养、高维生素饮食，注重一日三餐的合理搭配，软硬适宜、清淡饮食。

13、过重的心理负担、情致不畅会影响肝，请大家乐观地面对现实，以一颗平常的心态面对疾病。

这只大的是什么动物？

这是旱獭，旱獭又名土拨鼠，草地獭，又叫哈拉、雪猪、曲娃（藏语）。在外形和生活方式上都与鼠类相似，是松鼠科中体型最大的一种，是陆生和穴居的草食性、冬眠性野生动物。旱獭体型粗大肥壮，颈粗吻阔，耳小眼细，四肢粗短，利爪坚硬，松尾短扁。因潜藏烈性病菌，又危害牧场，一向被疾控与植保部门列入监控、杀灭黑名单。

体短身粗，成年长40-50cm，体重5-10kg。无颈，尾、耳皆短，耳壳黑色。头骨粗壮，上唇为豁唇，上下各有一对门齿露于唇外，两眼为圆形，眶间部宽而低平，眶上突发达，骨脊高起，身体各部肌腱发达有力。四肢短而强，前足4趾，后足5趾，可直立行走慢性肝炎动物模型哪家靠谱；体毛短而粗，毛色因地区、季节和年龄变异。被毛多为棕、黄、灰色。母獭有6-7对乳头。

旱獭栖息于平原、山地的各种草原和高山草甸。集群穴居，挖掘能力甚强，洞道深而复杂，多挖在岩石坡和沟谷灌丛下。从洞中推出的大量沙石堆在洞口附近，形成旱獭丘。白天活动，食量大，每日啃食大量优良牧草，耐饥饿，不饮水，喜食含水量大的多汁饲料。野栖旱獭主要以莎草科、禾本科植物的叶、茎，豆科植物的花为食，且有季节性变化，在饲养条件下表现为杂食性。旱獭易驯化，不伤人，不耐热，怕曝晒，抗病力强。当气温长时间低于10℃以下时，就自然冬眠，时间可长达3-6个月，当气温转暖后自然苏醒。

旱獭分布在北半球温带草原和半荒漠以及丘陵和山岳地带。全世界旱獭有14种，分布在欧、亚北部和北美。中国有4种：喜马拉雅旱獭、长尾旱獭、西伯利亚旱獭和灰旱獭，其中喜马拉雅旱獭为青藏高原特有种且资源最丰富。主要分布在慢性肝炎动物模型哪家靠谱我国青海高原、西藏高原、甘肃的祁连山地、阿尔金山、川西北、滇西北等地。

旱獭的寿命可长达15-20年，繁殖年限为10-15年。春季是旱獭配种的季节。一般年产1-2胎，雌獭妊娠期为三十天左右，有的达四十天产仔。每胎产仔6-8只，多者达12只以上。初生体重约27g，36-40月龄性成熟。其种群繁殖力与种群密度有关，当种群密度大幅下降时，繁殖大幅提高。

獭喜低温、怕热，最适温度10-15℃，冬眠室温一2-2℃，空气相对湿度以40%-60%为宜。饲养室应通风、避光，按时清扫、消毒、灭鼠灭虫，保持室内清洁。对野外捕获的旱獭，首先要用5%可湿性六六六粉剂，使每只旱獭药浴3-5min（水温20-25℃），以除去其体内寄生物；隔日后取血2-3ml做血清学试验，以排除旱獭疾病，直至确认为健康。捕获对象以幼体或亚成体为宜，因其性情温顺、易驯，食物信号建立也较迅速。

野生动物移入室内人工饲养，开始供应以近似野外旱獭嗜食饲料为主，并逐步提高配方中精饲料含量，待完全适应后，则以精饲料为主搭配青饲料，注意添加粗纤维饲料及适量营养食物。饲料配方为：玉米粉30%、黄豆20%、麸皮27%、青稞粉20%、食盐1%、酵母粉1%、钙粉1%。

旱獭不用另外加水，每天喂2次，窝巢每2个月消毒灭虫1次，每半年换1次巢内垫料，杂物和粪便要每天及时清除。每天通风换气4次，保持室内清洁、安静，防止噪声，尤其是哺乳期间，突发噪声会造成食仔现象。

旱獭肉香脂肥，可供食用，脂肪可入药，内脏治咯血，外可治烧伤，还可加工制成高级化妆品，具有润肤、护肤作用。旱獭毛皮的皮质较好，坚实耐磨，旱獭绒毛的色染性能较佳，加工后的毛色光亮鲜艳，用以制成裘时，工艺价值很高。

动物模型：美国已成功地把美洲旱獭提供给医学实验用，并作为乙型肝炎的动物模型。我国1984年也从喜马拉雅旱獭体内分离出类人乙型肝炎病毒(wnv)，把该动物作慢性肝炎和肝细胞癌研究的动物模型。

研究冬眠：已从冬眠旱獭血浆中分离出一种冬眠诱导物，可以对其冬眠的血液做出更细更精密的研究，用它进行冬眠试验。

研究高山生理：旱獭耗氧量极低，广泛分布高原草甸草原，将是高山生理和耐低氧研究的良好动物模型。

研究自然疫原：旱獭对某些病原体有一定敏感性，如鼠疫，它可作为鼠疫病原体在自然界保存机制研究；另外，对布氏杆菌属、类丹毒及肠道寄生虫均可感染，作为以上几种疾病的模型研究也是非常可行。

转基因动物的转移方法

哺乳类动物基因转移方法，是将改建后的目的基因（或基因组片段）用显微注射等方法注入实验动物的受精卵（或着床前的胚胎细胞），然后将此受精卵（或着床前的胚胎细胞）再植入受体动物的输卵管（或子宫）中，使其发育成携带有外源基因的转基因动物。

根据外源基因导入的方法和对象的不同，目前制作转基因动物的方法主要有显微注射法、反转录病毒法、胚胎干细胞(embryonic stem cell，ES细胞）法、电脉冲法、精子载体导入法等。 是最常用且成功率较高的方法，以转基因小鼠的制作为例，大致过程如下。

一、采集受精卵

（1）超数排卵：选取6～8周龄的雌性小鼠，先后腹腔注射5U孕马血清促性腺激素（pregnant mare serum gonactotropin，PMSG）和2.5～5.0U人绒毛膜促性腺激素(humar chorionic gonactotropin，HCG），以促进排卵，然后与鼠龄为12周～l年的雄性小鼠按1:1交配。交配成功的标志是在雌性小鼠的阴道口发现白色的阴道栓。

（2）取受精卵：与雄性小鼠合笼的次日上午，将确认有阴道栓的雌性小鼠用颈椎脱臼法剖杀，取出输卵管，置于培养液中，在体视显微镜下小心的切开输卵管膨大的壶腹部，用透明质酸酶溶液稍用力冲洗，使受精卵与输卵管分离，并流到培养液中，在体视显微镜下选择原核清晰的受精卵，移人装有培养液的胚胎培养皿中，然后在培养皿滴加矿物油使之覆盖在培养液表面，在CO2孵箱（37℃，5%CO2，95%空气）中培养5h左右（一般在上午10时左右取受精卵，培养至l3时可见雌、雄性原核，多数受精卵通常在13～18时之间原核形成并清晰可见）。

二、向受精卵雄性原核注入DNA溶液

受精卵中，有分别来自卵子和精子的两个原核，通常来自精子的雄性原核较大，能容纳更多的外源DNA，因此一般都是向雄性原核注入DNA溶液；另外，要导入的基因DNA还必须先用琼脂糖凝胶电泳法测定其纯度。将含有10～20个受精卵的培养液滴和DNA液滴共同滴放于载玻片上，然后固定在显微注射仪的载物台上，将视野中央调于DNA液滴上，右手持充满矿物油的玻璃吸管吸取DNA溶液，吸入量以DNA溶液和矿物油之问出现弯月形位置为准，然后再将视野中央移至受精卵液滴上，左手控制持卵吸管，利用负压将受精卵固定，并将右手的吸管尖端移至固定了的受精卵上，继而插入受精卵雄性原核，将DNA溶液注人雄性原核中，为肯定是否已注入，须用肉眼确定雄性原核是否膨大。仅将未损坏的完成操作的卵收集起来，在37℃的CO2孵箱中培养过夜，第2天将发育成2细胞的卵挑选出来。

三、将2细胞的受精卵移植到假妊娠雌性小鼠的输卵管中

用结扎了输精管的雄性小鼠与发情期的雌性小鼠（一般选用ICR小鼠）进行交配，虽然不能引起受精，但可以刺激子宫颈管，使雌性小鼠体内的黄体活化，造成能继续妊娠的内分泌环境，这种小鼠称为假孕雌性小鼠。将经显微注射的2细胞受精卵移植至交配第3天的假孕母鼠输卵管中，仍可正常发育。操作时，最好是在两侧输卵管各移植l2个卵，这样，情况良好时可得8只仔鼠，有时仅能产生1只仔鼠，因为DNA注入而造成的损伤可使许多受精卵在中途停止发育。

四、导入基因的鉴定

通常，胚胎移植生育出的全部仔鼠中，约有20%～30%具有导入基因，因此要用Southern Blot或PCR法对导入的遗传基因进行分析，以便挑选制作外源性基因导入成功的小鼠进行饲养和繁殖。

基因显微注射法的特点是外源基因的导入整合效率较高，不需载体，直接转移目的基因，目的基因的长度可达lOOkb(10万个碱基对）。它可直接获得纯系，所以实验周期短。但需要贵重精密仪器，技术操作难度大，并且外源基因的整合位点和整合的拷贝数都无法控制，易造成宿主动物基因组的插入突变，引起相应的性状改变，重则致死。

反转录病毒感染法

反转录病毒具有侵入宿主细胞并整合于细胞染色体DNA的能力。将外源基因DNA插入反转录病毒载体，通过辅助细胞包装成高感染度的病毒颗粒，感染胚胎后，将感染的桑椹期胚胎细胞导入子宫，可发育成携带外源基因的子代动物。

该法整合率较高，目的基因不易破坏，多是单拷贝、单位点整合，适合于难以观察到原核的禽类受精卵。由于病毒衣壳大小的限制，目的基因不宜超过10kb，否则影响活性和稳定。此外，病毒DNA可能影响外源基因在宿主动物的表达。 胚胎干细胞(ES细胞）是指从囊胚期的内细胞团中分离出来的尚未分化的胚胎细胞，具有发育全能性，能进行体外培养；扩增、转化和制作遗传突变型等遗传操作。本法以整合有外源基因的ES细胞作为供体细胞，大致过程如下：

(1）获取发育至一定时期的胚胎，经培养后，剥离和分散内细胞团，再培养，最后分离、扩散、鉴定ES细胞。

(2）通过基因打靶技术，将外源基因经逆转录病毒感染、电脉冲法等方法导入ES细胞，体外培养和筛选有外源基因表达者。

(3）获取囊胚期胚胎，作为ES细胞的移植受体。

(4）通过显微操作将ES细胞注入到囊胚期胚胎的腔内，使之与内细胞团紧靠在一起，成为嵌合体。

(5）将注射过的胚胎，经培养后筛选无发育缺损的囊胚，移植到交配第3天的假孕受体动物子宫内，培育出转基因动物。本法外源基因整合率高，植入囊胚前筛选合适的转化的ES细胞，克服了以前只能在子代选择的缺点，并能充分利用分子生物学发展起来的各种先进方法，是很有前途的技术。缺点是不易建立ES细胞系。并且由于通过嵌合体途径，所以实验周期长。 一、发育生物学的研究

转基因动物可用于观察目的基因在胚胎不同发育阶段的特异性表达、关闭及调控机制，了解调控顺序（如增强子、启动子）在组织特异性表达中的作用，例如人肾素基因在小鼠体内的特异性表达可能与该基因的5’端侧翼顺序有关。此外，转基因动物还可用于识别动物发育过程中的基因（包括内源基因）及其活动，也可测出与动物发育相关的未知基因的表达特性。

二、遗传学研究

利用自然突变或人为修饰的基因作为外源基因，构建转基因动物，研究导人的异常基因的表型效应，可以了解基因站构和功能的盖系，还可用于基因组印迹分析、遗传缺陷的矫正等。 一、心血管疾病的研究

各种调节心血管功能的因子如转脂蛋白、转纤维蛋白溶酶原等都可通过转基因动物来了解其生理功能及作用，建立如动脉粥样硬化、突发性高血压、静脉闭塞等转基因动物模型。

二、肿瘤学研究

肿瘤基因的发现是近10年来肿瘤学研究的重大突破，现已发现乳腺癌基因等100多个肿瘤基因。实验证明，各种脊椎动物都携带肿瘤基因，在通常情况下并不引起细胞癌变，只有在某些条件下才能被激活使癌细胞增生而导致癌变。建立带有肿瘤基因的转基因动物可了解哪些组织对肿瘤基因转化活性敏感、肿瘤形成与其基因的关系、肿瘤基因生长分化影响等等。

三、遗传病研究

通常是将功能正常的外源基因导入动物体的靶细胞内，用来弥补缺陷的基因，改变患病细胞的遗传物质，进行基因治疗。相反的将显性疾病基因或一个、甚至多个外源基因人为地导入动物体内，就可制备遗传性疾病的转基因动物模型，研究和治疗人类遗传性疾病。例如亨廷顿(Hungtington）将舞蹈病基因导入小鼠，建立了舞蹈病动物模型，雷德黑得（Redhead）将正常小鼠的MBP（髓磷脂碱性蛋白）基因导入震颤小鼠，小鼠的震颤症状消失。

四、免疫学研究

巴宾耐特(Babinet）发现虽然转基因小鼠产生HBsAg，但在6个月内没有任何病理变化，表现为一种持续的带病毒状态。这些结果表明：乙型肝炎患者的肝细胞损伤不是由HBV的HBsAg表达直接引起，而是通过对肝细胞膜上的病毒抗原发生免疫反应造成的。因此，可以用转基因小鼠模型来研究免疫耐受与肝细胞损伤的关系以探讨发病机制。此外，转基因小鼠还为研究第l和第Ⅱ类主要组织相容性抗原的功能提供了新手段。 （1）小儿麻痹病毒受体转基因小鼠：把人的小儿麻痹病毒受体克隆并制作转基因小鼠。将小儿麻痹病毒的细胞性受体基因（human PVR gene）显微注射至C57BL/10小鼠的早期胚胎中，制作转基因小鼠并育成品系。这种小鼠表达人源的受体，有小儿麻痹病毒的感受性。而且感染了这种病毒的小鼠表现出和人一样的临床症状，对病毒株的特异性也表现出与人相同的性质。因此，这种小鼠除了是人的疾病模型之外，同时还可能替代猴子进行小儿麻痹病毒的效果、特异性等的检定，具有广泛的用途。

（2）乙型肝炎病毒携带者模型：乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）携带者的肝癌发生率为正常人的100~200倍，但尚缺乏有效的治疗方法。HBV只感染人或大猩猩，尚未研究出其他适宜的动物模型。通常认为，对HBV的免疫应答是受基因支配的，其免疫应答不充分者则成为慢性肝炎；肝癌的发生机制并不是单一的，由慢性肝炎的存在引起的肝细胞坏死和再生之问存在种种的遗传变异并出现癌变。HBV基因组是含有部分单链区的环状双链DNA分子，两条单链长度不一，长链为负链（3.2kb)，短链为正链，约为负链的50%～80%。因此，如果使l．2HB-BS的DNA成为两端重复的线状DNA用于转导，可实现全基因组的表达。另一方面，当仅要求HBS抗原表达时，仅需要导入1.2HB-BS基因即可。将添加了l.2HB-BS的HBV DNA导人C57BL/6J小鼠，在肝复制HBV，在血中释放病毒粒子。基因的表达在胚胎期发生，但对这些病毒抗原表现免疫宽容（钝化状态），不表现任何病理学变化，因此可作为人HBV携带者的模型。导人基因的小鼠与人一样，临床表现没有任何异常。

（3）乙型肝炎表面抗原转基因动物模型：将人乙型肝炎表面抗原（HBsAg）基因导入小鼠，可获得转HBsAg基因小鼠，而且该转基因小鼠的肝中可以产生HBsAg。这种转基因小鼠既可以模拟患者的带毒状态又不导致发病。奇萨利(Chisari）发现，HBsAg阳性的转基因小鼠用HBsAg加上福氏完全或不完全佐剂免疫，不能诱导产生特异性抗体，而HBsAg阴性的转基因小鼠则有应答反应，HBsAg阳性的转基因小鼠在6个月内未出现任何病理改变，却表现为持续的带毒状态。这些试验结果表明，乙型肝炎患者的肝细胞损伤不是由HBsAg表达直接引起的，而是通过对肝细胞膜上的病毒抗原发生免疫应答反应造成的。这种转基因小鼠模型可用来研究免疫应答耐受与肝细胞损伤的关系，探讨发病机制、持续带毒状态及其清除、药物筛选实验、HBV DNA在宿主内的复制、表达及调控与乙型肝炎发病的关系等有关HBV病理学和治疗学方面的难题。

除上述转基因小鼠动物模型的建立之外，尚有一些其他病毒性疾病的转基因小鼠动物模型也得以建立。如注射JC病毒基因组获得的转基因小鼠，可以用作多发性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）的转基因小鼠动物模型，利用人T淋巴细胞l型病毒（HTLV-1）的酪氨酸转氨酶（TAT）基因制备的转基因小鼠，可作为人神经纤维癯的疾病动物模型等。 哺乳类动物的DNA携有癌基因（oncogene），在理化或生物因子作用下被激活，引起细胞增殖、分化的调控失常以及与周围组织关系的紊乱，从而导致癌变。用癌基因或致癌病毒基因制作肿瘤转基因动物模型，可以探讨外来癌基因与实验动物的原癌基因（susceplible protooncogene）、癌基因表达与癌转化、癌基因表达与动物遗传背景或外界激活因素的关系。

通过向小鼠受精卵插入癌基因或原癌基因培育转基因小鼠，可在整体水平上研究癌基因对细胞正常分裂分化的影响，从而可以准确地研究癌基因与肿瘤形成的关系。例如，SV40T抗原基因是一个在转基因小鼠中得到广泛研究的转化基因。布林斯特（Brinster）等（1984）将T抗原序列与其自身的增强一启动子序列相连后导入小鼠，发现外源基因可在小鼠的中枢神经系统优先表达并引起脉络丛乳头状瘤。将T抗原序列与不同的启动子序列连接后的重组分子，导入小鼠后也能在启动子序列表达的组织引起肿瘤。这些组织分别是胰、肝、眼晶状体，甚至心肌组织等。

另外，像病毒癌基因、细胞原癌基因与不同启动子连接后，也被导入小鼠并获得转基因动物。如将C-myc癌基因置于小鼠乳腺肿瘤病毒（mMTV）基因启动子的调节下，获得了转基因小鼠。这些小鼠在胸部、睾丸和淋巴组织等部位都可引起肿瘤。这些试验结果表明，原癌基因的异常调节有使组织易于恶化的倾向。上述转SV40T抗原基因和c-myc基因小鼠的研究结果有力地支持了肿瘤多步发生的假说，即肿瘤的发生至少需要二次转化。如转T抗原和c—myc基因在各个器官都得以表达，但只在少数几个器官发生癌变。 （1）高歇（Gaucher）病转基因动物模型Gaucher病是葡萄糖苷酶缺损（溶酶体酶的一种）引起内脏葡萄糖脑苷脂积蓄的代谢病。依临床症状可分为3种类型，其中，成人型（1型）和亚急性青年型（Ⅲ型）发生肝脾肿大或贫血、骨质疏松，急性婴儿型（Ⅱ型）则表现痉挛等中枢神经症状。各型的肝、脾、淋巴结、骨髓等出现Gaueher细胞（含有葡萄糖脑苷脂的巨噬细胞）。已报道了自发裸鼠和实验诱发模型，但在治疗等方面的研究还不充分。

改造小鼠的β-葡萄糖苷酶基因，并以此为基础进行基因打靶。在外显子9和外显子10之间构筑具新青霉素磷酸转移酶抗性基因(neor）或在3’端构筑具有HSV-tk的靶载体（targeting vector），在ES细胞中实施PNS（正负选择法）选择。其后，对嵌合小鼠进行品系化培育，分析纯合子或杂合子。与正常个体的β-葡萄糖苷酶活性相比，杂合子为44%，纯合子为4%。纯合子中表现了p葡萄糖脑苷脂的积蓄。纯合子个体大小正常或比杂合子明显小，呈现呼吸困难、发绀。这样的个体不被母鼠饲养，全部都在24h内死亡。病理显示肝、骨髓、脑、脾的巨噬细胞溶酶体内脂肪积累，和人的病理改变相同，只是这种小鼠的肝，在胎儿早期可以见到血细胞的分化图像，虽然巨噬细胞溶酶体中有脂肪积蓄，但是急死的情况并不多见。可以认为，与Gaucher病Ⅱ型的小儿患者所见的急性神经症状是一致的。

该模型是现有转基因疾病动物模型中评价最高且已得到应用的基因模型之一。

（2）FAP转基因小鼠

家族性神经多发性淀粉样变（familial amyloidotic polyneuropathy，FAP）是常染色体显性遗传的疾病，发生全身的细胞外淀粉样蛋白沉着，是以末梢神经和自主神经损害为主的疾病。淀粉样蛋白的主要成分发生变异，患者大部分是第30位缬氨酸置换为蛋氨酸，已证明是变异氨基酸所对应基因的碱基出现置换。因此，从病因上讲，它是蛋白质变异直接导致淀粉样蛋白沉着的疾病。构建带有金属硫蛋白基因MT启动子的变异淀粉样蛋白基因并用转基因方法整合到C57BL/6J小鼠，对该转基因小鼠的分析结果表明，变异淀粉样蛋白基因表达从胚胎期就可见到，而变异淀粉样蛋白沉着则发生于青春期，以后随着年龄的增加沉着量逐渐加大。

但是，该病在人的末梢神经或自主神经出现淀粉样蛋白沉着，而在转基因小鼠中则不出现。这是否由于小鼠与人的组织学特征存在差异，目前尚不清楚。由于这一原因，转基因小鼠不出现临床症状。

从这些小鼠的分析已经清楚了解下面4点：①由tranethyretin分子组成的四聚复合体在血中的变化对淀粉样蛋白的沉着是重要的；②淀粉样蛋白中的微小成分即血清淀粉样蛋白P成分不对淀粉样蛋白沉着的开始、伸展、组织分布带来任何影响；③各组织的微小环境，即血流量丰富度、组织密度对淀粉样蛋白沉着量有较大的影响；④小鼠的饲育环境影响淀粉样蛋白的沉着。该转基因小鼠的关键问题是，末梢神经和自主神经并不发生淀粉样蛋白沉着。阐明这一问题对今后开发治疗方法将是重要的。

目前，转基因疾病动物模型的研究大部分局限予单个基因的转移。而生物学功能的表现以及疾病的发生通常是基因与基因之间相互作用的结果，故研究导致疾病和中医证型的功能基因组，利用转基因技术制作功能基因组动物模型更有意义。功能基因组动物模型的开发将随着人类基因组计划的完成而逐步得以实现。

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